2025 年 12 月 25 日， 第一三共宣布优赫得®（注射用德曲妥珠单抗）在中国获批，用于治疗既往在转移性疾病阶段经一种或一种以上内分泌治疗进展的，不可切除或转移性激素受体（HR）阳性、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC 0，存在细胞膜染色）成人乳腺癌患者。
▲摘自第一三共官网
获批依据
据第一三共披露，此次获批是基于DESTINY-Breast06 III期临床试验结果。
研究设计
展开剩余92%DESTINY-Breast06研究是一项全球、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估德曲妥珠单抗和研究者选择的化疗（TPC）在HR+、HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）或HER2超低表达（IHC＞0，＜1+）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性。研究入组患者均未在晚期阶段接受过化疗，需在晚期阶段接受过至少 2 线内分泌治疗，若患者在既往辅助内分泌治疗 24 个月内进展或在 1 线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗 6 个月内出现进展，则患者只需要在晚期阶段接受过至少 1 线内分泌治疗。研究主要终点为经盲态独立中心评审委员会（BICR）评估的HR+、HER2低表达人群的PFS。关键次要终点为HER2低表达人群的总生存期（OS），意向治疗（ITT）人群（HER2低表达和HER2超低表达人群）的BICR-PFS和OS。
▲研究设计
研究结果
研究共入组了 866 例晚期乳腺癌患者，HER2低表达患者 713 例，HER2超低表达患者 153 例。所有患者随机（1:1）分配至德曲妥珠单抗组（n=436）和TPC组（n=430；卡培他滨[59.8%]，白蛋白紫杉醇[24.4%]，紫杉醇[15.8%]）。ITT人群中，783 例（90.4%）患者曾在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，636 例（73.4%）患者曾在晚期阶段接受过氟维司群单药或联合治疗；其中 584 例（67.4%）患者接受过内分泌+CDK4/6抑制剂作为 1 线治疗，217 例（25.1%）患者接受过内分泌+CDK4/6抑制剂作为 2 线治疗。
截至数据分析时（2024 年 3 月 18 日），研究已达到主要终点，HER2低表达人群中，与TPC相比，接受德曲妥珠单抗治疗的患者BICR-PFS显著改善（13.2 个月 vs 8.1 个月；HR=0.62，95%CI 0.51-0.74；P＜0.001）。ITT人群中，德曲妥珠单抗组的BICR-PFS也显著优于TPC组（13.2 个月 vs 8.1 个月；HR=0.63，95%CI 0.53-0.75；P＜0.001）。在HER2超低表达人群中，德曲妥珠单抗组也展现出了获益趋势（13.2 个月 vs 8.3 个月；HR=0.78，95%CI 0.50-1.21）。目前OS数据尚不成熟，不过在HER2低表达人群中可观察到OS获益趋势（HR=0.83，95%CI 0.66-1.05），德曲妥珠单抗组和TPC组的 12 个月OS率分别为 87.6% 和 81.7%。
▲主要终点：HER2低表达PFS（BICR评估）
▲关键次要终点：ITT人群中的PFS（BICR评估）
▲关键次要终点：HER2低表达和ITT人群的OS
▲预设探索性分析：HER2超低表达PFS和OS
亚组分析结果提示，在HER2低表达人群中，德曲妥珠单抗的PFS获益趋势不受年龄、HER2表达状态（IHC 1+和IHC 2+/ISH-）、既往治疗、是否存在肝转移等方面的影响。
▲亚组分析：HER2低表达PFS（BICR评估）
在经确认的客观缓解率（cORR）上，无论是HER2低表达人群（56.5% vs 32.2%）、ITT人群（57.3% vs 31.2%）还是HER2超低表达人群（61.8% vs 26.3%），德曲妥珠单抗组均高于TPC组。并且所有患者中，仅在接受德曲妥珠单抗治疗的患者中观察到了完全缓解，在TPC组中无患者获得完全缓解。
▲抗肿瘤活性
安全性数据
安全性分析上，德曲妥珠单抗的安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。德曲妥珠单抗组和TPC组的中位治疗持续时间分别为 11.0 个月和 5.6 个月。德曲妥珠单抗组和TPC组的任何级别不良事件（AEs）发生率分别为 98.8% 和 95.2%，≥3级AEs发生率分别为 52.8% 和 44.4%。在需特别关注的AEs上，德曲妥珠单抗治疗相关的间质性肺病/肺炎的发生率为 11.3%，不过多为 1-2 级，≥3 级的发生率仅为 1.4%。
▲安全性数据
安全性数据
德曲妥珠单抗可作为HR+、HER2低表达晚期乳腺癌患者内分泌±CDK4/6抑制剂治疗失败后的选择，其较TPC可显著延长PFS。在HR+、HER2超低表达人群中，德曲妥珠单抗同样表现出优越的抗肿瘤活性，有望进一步拓展德曲妥珠单抗的治疗获益人群，为更多患者带来治疗希望。
▲研究结论
相关背景
德曲妥珠单抗（优赫得®，T-DXd，DS-8201）
▲德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗是一款靶向HER2的ADC，采用第一三共专有的DXd ADC技术设计，是第一三共肿瘤产品组合中的领先ADC，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi-Sankyo）二者联合开发和商业化。德曲妥珠单抗由人源化抗HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子与拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物DXd）连接组成。
德曲妥珠单抗已在中国获批上市，用于治疗：①既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者；②既往在转移性疾病阶段接受过至少一种系统治疗或在辅助化疗期间或完成辅助化疗之后 6 个月内复发、不可切除或转移性的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）成人乳腺癌患者（详情请见往期推文：靶向HER2低表达乳腺癌！德曲妥珠单抗新适应症国内获批上市）；③单药治疗既往接受过两种或两种以上治疗方案的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌成人患者（详见往期推文：HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌！德曲妥珠单抗新适应症获批上市）。④附条件获批，用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者（详见刚刚！「德曲妥珠单抗」HER2突变非小细胞肺癌二线及后线治疗适应症在华获批）。
▲注射用德曲妥珠单抗说明书
除了上述国内获批适应症外，2025 年 7 月 16 日，第一三共宣布优赫得®（注射用德曲妥珠单抗）新增胃癌二线治疗适应症的药品上市申请已获国家药品监督管理局（NMPA）正式受理，并纳入优先审评审批程序，用于治疗二线HER2阳性成人胃或胃食管结合部腺癌患者（详见HER2阳性胃或胃食管结合部腺癌二线治疗！「德曲妥珠单抗」国内新适应症获优先审评）。
▲CDE官网显示德曲妥珠单抗胃癌适应症获优先审评
2025 年 12 月 15 日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准德曲妥珠单抗（Enhertu）与帕妥珠单抗联合用于一线治疗经检测确定的不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+或ISH+）乳腺癌成人患者（详情请回顾往期推文：FDA批准「德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗」上市，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗）。此适应症也已于国内申报上市。2025 年 11 月 4 日，第一三共优赫得®（注射用德曲妥珠单抗，DS-8201a，T-DXd，100mg/瓶）的药品上市申请已获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理，拟定适应症为联合帕妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者的一线治疗。
▲FDA批准德曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌
▲德曲妥珠单抗新适应症上市申请获CDE受理
靶向HER2治疗
HER2（人类表皮生长因子受体2）阳性乳腺癌患者约占所有乳腺癌的 15%-20% ，是最具侵袭性的乳腺癌亚型之一。在乳腺癌患者中，很多患者会过度表达HER2，HER2蛋白会促进癌细胞的生长，严重影响患者的治疗和预后。公开资料显示，超过 25% 的转移性HER2阳性乳腺癌女性患者会发生脑转移。二十年来，抗HER2治疗药物的不断发展显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。其中各种新型、高活性抗HER2治疗的涌现，以及正在开发的极具前景的诊断工具，将为提高乳腺癌治愈率提供前所未有的机会。
激素受体阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有病例的 70%。HER2表达存在于被归类为“HER2阴性”的乳腺癌中，其定义为免疫组织化学（IHC）分析评分为 0、1+ 或 2+，且原位杂交（ISH）结果为阴性。目前，IHC评分为 1+ 或 2+ 且ISH结果为阴性的癌症被定义为“HER2低表达”。最近有研究提出将IHC 0进一步细分为两类：一类是根据膜染色较弱且仅见于 10% 或更少肿瘤细胞（“HER2超低表达”），另一类是未观察到染色。
目前，激素受体阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者的标准治疗方案是以内分泌治疗为基础的方案，通常以细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂作为一线治疗，并建议在二线治疗中考虑联合靶向治疗。尽管一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂取得了良好的疗效，但疾病进展后最合适的序贯策略仍不明确。内分泌治疗方案的获益在接受CDK4/6抑制剂治疗后会下降。对于多线内分泌治疗后发生的疾病进展，或辅助或一线内分泌治疗后发生的快速进展，传统的单药化疗在后续治疗中的疗效有限（既往接受 ≤1 种化疗方案后，中位无进展生存期为 6-7 个月）。
参考文献：
[1]第一三共官网.
https://www.daiichisankyo.com.cn/
[2]2024ASCO会议摘要.
[3]Bardia A, Hu XC, Dent R, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med 2024 September 14.
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